Пенелопа Крус Санчес родилась 28 апреля 1974 года в испанской столице Мадриде. 

Ее отец, Эдуардо Крус, был мелким торговцем, а мама, Энкарна Санчес, работала парикмахером. В 15 лет, обойдя 300 претенденток, Пенелопа успешно прошла прослушивание и попала на телевидение. Снималась в нескольких телешоу, музыкальных клипах. Была ведущей передачи для подростков «La quinta marcha».

Свою первую роль получила в 16 лет. Дебютом стал фильм «Греческий лабиринт» (1991).Ну, а первую славу принесла картина Фернандо Труэба под названием «Прекрасная эпоха» («Belle epoque»), удостоенная девяти премий «Гойя», «Оскара» и британской кинопремии BAFTA в номинации «Лучший иностранный фильм года». Она открыла имя юной актрисы на международном кинопоприще.

Римейк картины «Открой глаза» под названием «Ванильное небо» («Vanila sky») сильно изменил судьбу Пенелопы. Ее партнером по съемкам стал Том Круз. У пары начался бурный роман, продлившийся три года и обсуждаемый бульварной прессой.

В 2006 году на экраны вышел фильм Педро Альмодовара «Возвращение», где Пенелопа предстала мужественной, сильной, но хрупкой героиней Раймундой. Эта работа удостоена премии «Гойя», премии Европейской киноакадемии, приза Каннского кинофестиваля-2006 за лучшую женскую роль и была номинировала на «Оскар».

Помимо основной профессии, Пенелопа активно снимается в рекламе – у нее многомиллионный контракт с косметическим гигантом L' Oreal и линия одежды с брендом Mango (коллекцию Пенелопа готовила вместе со своей сестрой Моникой).